DRUG REPURPOSING FOR THE TREATMENT OF NEB NEMALINE MYOPATHY (FARMACI RIPUNTANTI PER IL TRATTAMENTO DELLA MIOPATIA NEB NEMALINICA)
Il progetto del Dr. Bryson-Richardson continua un progetto finanziato in precedenza che ha testato un totale di 1.443 farmaci approvati dalla FDA su pesci affetti da NM. Questo sforzo si concentra su 20 farmaci che hanno dimostrato un effetto positivo sul pesce. Il team troverà la dose non tossica più efficace, eseguirà test sulla sopravvivenza a lungo termine e sulla funzionalità muscolare e, andando oltre, testerà due regimi di trattamento 1) a partire dalla nascita e 2) che iniziano dopo l’insorgenza dei sintomi della malattia per imitare più da vicino la situazione nei pazienti. Questo obiettivo finale aiuterà a determinare se il trattamento può prevenire o ritardare la perdita di funzione o ripristinare la funzione, rispettivamente.
Istituzione: Università di Monash
investigatore: Robert Bryson-Richardson, MD
EFFECT OF MYOSTATIN INHIBITION ON MUSCLE SIZE AND MUSCLE FUNCTION IN A NOVEL MOUSE MODEL OF TYPICAL NEMALINE MYOPATHY (EFFETTO DELL’INIBIZIONE DELLA MIOSTATINA SULLA DIMENSIONE MUSCOLARE E SULLA FUNZIONE MUSCOLARE IN UN NUOVO MODELLO DI MIOPATIA NEMALINICA)
La miostatina è un materiale nel corpo che previene lo sviluppo eccessivo dei muscoli. Poiché gli individui affetti da NM hanno spesso muscoli piccoli e/o deboli, il team del Dr. Granzier utilizzerà un inibitore della miostatina a base di anticorpi, con un profilo di sicurezza già dimostrato nell’uomo, per indurre la crescita muscolare in un nuovo modello murino clinicamente rilevante di miopatia nemalinica (creato anche con il supporto AFBS). In studi pilota presso il laboratorio del Dr. Granzier, l’inibitore della miostatina ha aumentato il peso corporeo e le dimensioni muscolari di circa il 20% nei topi malati. Ora valuteranno l’effetto dell’inibitore della miostatina sulla meccanica muscolare, sulla forza, sulle dimensioni e sulla forza. Uno studio di successo suggerirebbe l’inibizione della miostatina come possibile terapia per la miopatia nemalinica. Inoltre, il team del dottor Granzier eseguirà studi di terapia genica, testando gli effetti dell’espressione di una proteina di mantenimento muscolare che interagisce con la nebulina. Con maggiori quantità di questa proteina, il team prevede un ritardo nella perdita di nebulina e la conservazione della funzionalità muscolare.
Istituzione: Università dell’Arizona
Investigatore: Henk Granzier
CORRECTING MUSCLE FUNCTION IN NEMALINE MYOPATHY BY MUTATION INDEPENDENT APPROACHES (CORREZIONE DELLA FUNZIONE MUSCOLARE NELLA MIOOPATIA NEMALINICA MEDIANTE APPROCCI INDIPENDENTI DALLA MUTAZIONI)
l team del Dr. Gupta tenterà di migliorare la funzione muscolare testando due diversi approcci per aiutare diverse forme di miopatia nemalinica, indipendentemente dalla specifica mutazione genetica. Pertanto, queste terapie potrebbero potenzialmente beneficiare un gruppo più ampio di pazienti nella comunità NM. 1) Durante la sperimentazione su modelli animali NM (modelli di pesci e topi) supportati da AFBS, il gruppo del Dr. Gupta ha identificato un accumulo anomalo di una specifica proteina nel muscolo. Con l’intenzione di ripristinare questo accumulo, il team mira a migliorare la struttura muscolare scheletrica e la funzione motoria utilizzando strumenti genetici e piccole molecole. Il team valuterà anche i potenziali benefici e rischi della terapia genica per la miopatia nemalinica in un modello murino NM.
Istituzione: Brigham and Women’s Hospital
Investigatore: Vandana Gupta, MD
TESTING NOVEL GENETIC THERAPIES FOR ACTA1 NEMALINE MYOPATHY (NEM3) – HARNESSING PATIENT CELLS (TEST DI NUOVE TERAPIE GENETICHE PER LA MIOPATIA NEMALINICA DI ACTA1 (NEM3) – Sfruttando le cellule del paziente)
Per sviluppare un trattamento, è necessario un modo sicuro per valutare potenziali interventi prima che vengano somministrati ai pazienti. Il team di ricerca del Dr. Taylor utilizzerà le cellule della pelle o del sangue fornite dai pazienti affetti da NM per creare una risorsa basata sulle cellule (iPSC) che può essere utilizzata per testare in modo sicuro e completo due nuovi possibili trattamenti per gli individui affetti da miopatia nemalinica ACTA1 (NEM3). 1) Uso delle tecniche s CRISPR/Cas9 per eliminare le mutazioni di ACTA1 dominanti senza danneggiare la copia normale e 2) Indagare sulla “sostituzione” del gene in NEM3 sia dominante che recessivo. Il team del dottor Taylor utilizzerà strumenti genetici sperimentali per fornire alla cellula le istruzioni per “accendere” una versione alternativa del gene dell’actina del muscolo scheletrico: il gene dell’actina del cuore. L’idea è di fornire alla cellula una proteina simile che possa svolgere la stessa funzione della proteina difettosa.
Istituzione: Università dell’Australia occidentale
Investigatore: Nigel Lang e Rhonda Taylor
UNCOVERING THE MECHANISM OF MYOSIN DYSFUNCTION IN NEMALINE MYOPATHY – A POTENTIAL TARGET FOR THERAPY (SCOPRIRE IL MECCANISMO DELLA DISFUNZIONE DELLA MIOSINA NELLA MIOPATIA NEMALINICA – UN POTENZIALE TARGET PER LA TERAPIA)
Le mutazioni in molti dei geni della miopatia nemalinica portano a effetti simili a livello di miofibrilla. È interessante notare che, nonostante le differenze nel gene causativo, il legame della miosina ai filamenti di actina (entrambi sono proteine) viene spesso interrotto. La funzione principale delle molecole di miosina nel muscolo scheletrico è quella di produrre forza e movimento. Questo studio mira a scoprire come la miosina è sregolata nella miopatia nemalinica. Raggiungere questo aumenterebbe la velocità di sviluppo di interventi terapeutici efficienti.
Istituzione: Centro di ricerca Folkhälsan
Investigatore: Kata
PROGETTO MYCUORE
Il team di ricerca ha stabilito un modello cellulare per comprendere i meccanismi fisiopatologici della malattia e, per farlo, utilizza fibroblasti derivati dalla pelle dei pazienti con una diagnosi molecolare e clinica di miopatia nemalinica. Questo modello cellulare ha consentito l’identificazione di potenziali terapie attraverso lo sviluppo di una metodologia di screening farmacologico.
In una seconda fase, devono confermare i risultati nelle cellule muscolari scheletriche generate dalla riprogrammazione diretta dei fibroblasti dei pazienti, in questo modo studiano gli effetti dei diversi farmaci e dosi sulle cellule muscolari dei pazienti stessi, per poterne osservare individualmente i risultati.
Istituzione: Universidad Pablo de Olavide de Sevilla
Investigatore: Dr. Sánchez Alcázar